將人類糞便中含有的腸道細菌移植到人體內、用於治療頑固的潰瘍性結腸炎等的嘗試已經開始。到目前為止，糞便大多只是被用於確認腸道活動等，但在澳大利亞，作為治療方法獲得了批准。利用腸道細菌的産品和服務正在擴大，有預測稱，全球相關業務的市場規模將達到4000億日元。應用便便的商業活動也在日本正式邁出腳步。

 

 

      「醫生，下次門診不能去了，非常抱歉」，日本順天堂大學醫學部消化器內科的準教授石川大在20年前收到了一封來自潰瘍性結腸炎患者的信。當時，這位28歲的患者由於看不到所用藥物的效果，對治療感到疲憊，突然不再到醫院看病。

   

      潰瘍性結腸炎是消化道發生炎症的疾病，屬於一種難以根治的頑疾。最糟心的是便意，會突然想上廁所，還會引起發燒和食慾不振等症狀。除了歐美之外，日本的患者人數也呈現上升趨勢。

   

      超過200人參與臨床研究

     

      「必須實施有助於根本性治療的研究」，石川副教授一直在開展的是使用健康糞便的研究。人的腸道內被認為存在100萬億個、種類達到1000種的「腸道細菌」。如果按重量計算，重量在1～1.5公斤左右。但是，目前並不清楚哪些細菌以何種比例在腸道內生存以及發揮何種作用。

  

      不過，隨著科學技術的進步，相關機制被逐漸揭開面紗。能分析細菌DNA的測序儀設備和分析構成腸道環境的物質的技術對相關研究做出了貢獻。

   

      在人的腸道內，乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌、葡萄球菌等有害菌等根據細菌的種類聚集到一起，形成「腸道菌群」，附著在腸道內。健康每人平均衡地攜帶有益菌和有害菌，菌的多樣性也很高。另一方面，不健康的人的細菌的種類則出現失衡。

 

      「如何才能徹底改善人類的腸道環境?」，石川準教授認為僅僅靠服用藥物存在局限性，於是實施了把健康小鼠的糞便移植到另一隻小鼠體內的實驗。結果發現腸道細菌使免疫反應發生變化。

 

      石川準教授等於2014年啟動臨床研究。他們發現潰瘍性結腸炎症狀的惡化與特定類型的腸道菌群有關。運用這一機制實施的是被稱為「腸道菌群移植(FMT)」的治療方法。具體來説就是將從健康人的糞便中採集的腸道細菌製成溶液後進行移植。

 

   

      這一治療方法於2023年1月起被實際作為日本的先進醫療向符合條件的患者提供。

 

      讓健康狀況不佳的患者服用抗菌藥物，重新調整紊亂的腸道細菌。然後通過內視鏡，注入健康人提供的腸道細菌的溶液。隨著使用溶液，讓患者的腸道環境與健康人變得相同，最終實現改善潰瘍性結腸炎的症狀。

 

      目前已有200多人參與這項研究。石川準教授表示「藥物難以發揮作用的重症患者中的7成已看到治療效果」。

  

      細菌進行冷凍保存

   

      順天堂大學、慶應義塾大學和東京工業大學等參與業務的日本初創企業Metagen Therapeutics (山形縣鶴岡市)已啟動收集和冷凍保存健康人腸道細菌的「腸道細菌銀行業務」。同樣參與該企業業務的石川準教授表示：「不應盲目擴大銀行的註冊人數，限定為菌群平衡的健康人群這點很重要」，目前有20人註冊。除了基於糞便的移植以外，石川等人還試圖將收集的腸道細菌的數據用於藥物研發。

   

    

      使用糞便的治療在日本以外國家已被作為正式的治療方法獲得批准。澳大利亞初創企業Biomebank已開發出一種利用腸道細菌的産品，用於無法使用抗生素的難治性的感染病患者。2022年11月，該公司獲得了澳大利亞監管機構的批准。而在美國，瑞士生物企業輝淩醫藥(Ferring Pharmaceuticals)針對移植腸道細菌成分的治療産品「Rebyota」，已從美國食品藥品監督管理局(FDA)獲得批准。

  

      調查公司Global Information的數據顯示，被稱為「微生物組(microbiome)」的利用人類腸道細菌的醫療方法和産品的市場規模到2028年有望增至約29億美元，達到2021年的4倍。也有觀點認為，在糞便中發現的腸道細菌的作用甚至有助於抑製糖尿病、抑鬱症和肥胖。

  

      腸道細菌的「餌料」研究

  

      不僅僅是移植從人類糞便中提取的腸道細菌，將目光投向腸道細菌「餌料」的研究也開始變得越來越普遍。日本慶應義塾大學藥學部新藥研發中心的金倫基教授曾在美國的一家初創企業從事藥物研發，他目前啟動了相當於腸道細菌餌料的「腸道細菌利用糖」的研究。這項研究通過使體內的腸道細菌恢復活力，期待其産生更持久的效果。

   

      「肉眼看不見的微小的微生物可以改善貧瘠的土壤環境」，在高中一年級的課堂上，一位英語老師突然冒出的這句話使得金倫基對微生物以及細菌的世界産生了興趣。

 

   

      在漫長的人類歷史上，腸道細菌和人類一直友好共生。人類通過食物等向腸道細菌提供餌料，而腸道細菌則發揮幫助人類維持健康的作用。

 

      使用腸道細菌研發新藥

 

      從藥學部畢業後，金倫基進入日本養樂多（Yakult）的研究所，隨後赴美國密西根大學留學。「我想研究對宿主有益的細菌」，他這樣表示。於是，在第二次赴美留學後，他選擇入職初創企業Vedanta Biosciences。

 

      Vedanta Biosciences正在從事利用腸道細菌推動新藥研發的業務。開發的治療藥「VE303」力爭應用於「艱難梭菌感染症」的患者，將在2023年內啟動相當於最終臨床試驗的三期臨床試驗。

 

      使用抗菌藥物治療感染病會同時殺死患者體內的壞細菌和好細菌。腸道菌群將陷入紊亂，産生毒素的細菌將增加，從而引起腹瀉等。Vedanta Biosciences 開發的是一種名為「腸道細菌雞尾酒」的藥物，用於改善腸道環境和預防症狀。

  

      金倫基在Vedanta Biosciences參與研發工作，回到日本後，在慶應義塾大學新藥研發中心開始了腸道細菌餌料的研究。金倫基表示「雖然也存在用糞便移植的方法，但在其他領域的應用還處於開發階段。應該明確知道他人的細菌能在多大程度上紮根，我希望開展能激發其本來潛力的研究」。

 

       從腸道細菌來看，飲食生活和生活方式等對腸道環境産生很大的影響。如果只吃容易消化的食物，營養成分將被小腸吸收，大腸中的細菌就無法獲得營養成分。結果，細菌的種類就會減少。為了保持腸道的環境，食用難以消化的膳食纖維被認為存在益處，這也是源自腸道的上述機制。

 

 

       通過産生對於腸道環境的平衡來説最合適的餌料，可形成細菌容易紮根的環境。金倫基表示：「將借助被腸道細菌利用的糖，改變腸道細菌的組成。希望借此提高原本就存在於人體內的腸道細菌的功能」。

 

      力爭在5〜10年內實現實用化

 

      金倫基及其研究團隊於2022年7月發現，通過同時攝取2種糖，可作為腸道細菌的餌料「腸道細菌利用糖」而發揮作用，從而抑制肥胖。一種是玉米等穀物中含有的糖，它可以抑制另一種糖的提高肥胖風險的作用，從而起到借助兩種糖來改善腸道環境的效果。

 

   

      如果這些糖的研究取得進展，就可以攝取借助食品等方式輕鬆改善腸道環境的産品。如果研究取得進展，就更容易推出解決想要改善肥胖等個人煩惱的産品。金倫基表示：「希望通過使用作為腸道細菌餌料的糖，不斷推動疾病症狀的減輕等」。

 

      金倫基及其研究團隊力爭在5〜10年內實現實用化。圍繞激發人類具備的潛力的腸道細菌，巧妙利用細菌與人類的平衡的産品和服務有望擴大。

 

      熟悉醫療保健市場的KPMG FAS的合夥人阿久根直智指出：「雖然利用腸道細菌的醫療的治療效果備受期待，但仍是需要進一步推進研發的領域」。日本也必須完善安全方面的監管。阿久根同時表示：「在歐美初創企業展開激烈競爭的情況下，能否順利籌集研發資金成為關鍵」。「便便商業才剛剛起步」，他説。

  

      法律的完善面臨挑戰

  

      1990年啟動的「人類基因組計劃」被視為是腸道細菌等的研究取得進展的重要契機。借助該計劃，可以更快地大量分析人類DNA鹼基序列的「新一代測序儀設備」的引進取得進展。

 

      2007年，分析人體內微生物組的「人類微生物組計劃（The Human Microbiome Project）」啟動，此前一直未弄清的腸道細菌的研究迅速增加。分析工作也取得進展。

 

       金倫基教授表示，隨著科技發展，「（我們）開始了解糞便中的細菌和菌類會産生什麼樣的代謝物？另外，代謝物對人類是有害還是無害等作用也開始被弄清」。從2000年代開始，與腸道細菌相關的醫學研究逐漸增加，到了2010年代，相關論文也開始引發關注。

 

      這樣一來，移植健康糞便的治療法、腸道細菌雞尾酒、腸道細菌利用糖等「微生物組(腸道細菌叢)」的市場開始受到關注。不僅僅是順天堂大學致力於研究的潰瘍性結腸炎，還有觀點認為使用腸道細菌對肥胖和精神疾病等也有望産生效果。

 

      不過，糞便移植和微生物組也需要引起注意。在移植糞便時，檢查捐贈者的糞便是否存在問題必不可少。如果無法保證安全性的治療橫行，患者的健康和市場的增長都會被蒙上陰影。在宣稱利用腸道細菌的治療方法和私營企業的服務之中，存在效果尚未得到充分證實的情況。

 

      在日本以外，針對糞便移植的治療方法，出現了完善檢查捐贈者的健康狀態等監管機制以及培育初創企業的動向。日本國內也有必要從監管以及衡量效果和費用的經濟角度展開討論。

 

      日本經濟新聞（中文版：日經中文網）大西綾

  

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